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谷氨酰胺酶克制劑RCC受阻

宣布日期:2021-01-05 閱讀次數:2

起源: 美中藥源 

消息事宜

明天美國生物技術公司Calithera宣告其主打産品、谷氨酰胺酶克制劑 telaglenastat (CB-839)在一個叫做Cantata的腎癌二期臨床錯過實驗一級起點。這個實驗招募444位二線今後RCC患者,在Exelixis的Cabometyx 比擬telaglenastat與撫慰劑對PFS的影響,成果兩組無差別(9.3對9.2個月,未能到達統計明顯辨別)。這個産品還有一個與K藥組合在KEAP1/NRF2變異肺癌叫做Keapsake的臨床實驗在停止, 但第一順應症掉敗明顯不是甚麽功德。受此新聞影響CALA明天下滑45%,並宣告裁人35%。

藥源解析

腫瘤爲了保持其高花費必需從新改革細胞的代謝體系,除均衡能量和修建資料需求也發生一些免疫克制、增進發展的旌旗燈號份子。氨基酸是性命過程當中最主要的原資料之一,氨基酸代謝産物是性命體尋覓新功效的主要行止、估量也是介入真人秀挑選最多的內源性物資之一,所以氨基酸代謝被腫瘤拉下水也就不奇異了。PD-1以後最主要的一個免疫調控劑IDO克制劑就是克制降解色氨酸降解産物的生成。Epacadostat掉敗後IDO根本淡出制藥界視野,但其它氨基酸代謝酶仍然有不小吸引力、包含IDO下流的色氨酸降解産物犬尿氨酸代謝酶。CALA的平台重要是攪擾這些氨基酸代謝,個中精氨酸水解酶克制劑CB1158是和IDO領頭羊Incyte協作開辟的。

RCC是一個代謝掉調比擬明顯的腫瘤,telaglenastat攪擾腫瘤細胞對谷氨酸的依附。明天這個實驗沒有挑選變異人群,而Keapsake請求NRF2變異。谷氨酰胺酶是谷胱甘肽分解的主要調理酶,而谷胱甘肽是細胞內癥結的復原物資,對掌握細胞內的氧化物濃度異常主要。生物大份子有許多可以被氧化的基團如卵白的巯基、DNA、RNA等,而氧化可以大幅度轉變這些生物份子的功效。好比巯基被氧化就落空了親核功效,所以氧化復原是調理細胞內生態體系的一個重要機制。KEAP1/NRF2體系是細胞應對外界壓力的重要調理器之一,Reata的Nrf2激活劑平台産出了幾個接近上市的罕有病藥物。約20%肺癌患者有這條通路變異、招致谷胱甘肽掉調。這是為何固然明天RCC掉敗但CALA仍然對NRF2變異肺癌有信念的緣由。

氨基酸除代謝酶是個切入點外其轉運機制也是幹涉目的,如賴氨酸轉運卵白SLC75A5也是一個醫治靶點、特別是某些乳腺癌。然則攪擾腫瘤代謝不比直接封閉細胞增加激酶的激酶克制劑或定點爆破的ADC、是一個繞彎比擬多的龐雜戰略,今朝勝利案例有限。最勝利的應當是IDH克制劑,但雖然經由過程AA門路上市前面的驗證三期臨床後果欠佳。RCC固然比來幾年尺度療法轉變的目眩紛亂,但機理照樣根本局限在血管生成克制劑、mTOR、和PD-1,新機理藥物確定是須要的。CALA這個掉敗不只令本身大傷元氣,未能擰動氨基酸代謝這顆螺絲對該研討偏向也是一個遺憾。

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