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AIMed|前沿解讀:K藥在分歧癌症範疇的運用和最新成果

宣布日期:2020-11-12 閱讀次數:0


近日,默沙東旗下抗PD-1藥物KEYTRUDA®(帕博利珠單抗,K藥)喪事頻出,美國食物藥監局FDA在本月15號同意抗癌免疫用藥帕博利珠單抗的單一用藥作爲醫治成年複發或難治性經典霍奇金淋巴瘤(cHL)的療法。該同意是基于3期臨床實驗keynote-204的成果:與木妥昔單抗比擬,K藥明顯下降了患者35%的疾病停頓率或滅亡的風險率(HR=0.65 [95% CI, 0.48-0.88; p<0.0027])。數據註解,僅接收木妥昔單抗醫治的患者的中位無停頓生計期(PFS)爲8.3個月(95% CI, 5.7-8.8), 而接收K藥醫治的患者則長達13.2個月(95% CI, 10.9-19.4)。不只如斯,FDA還更新了K藥用于兒科順應症的同意,贊成K藥用于醫治難治性經典霍奇金淋巴瘤(cHL)或兩次及以上醫治後複發的經典霍奇金淋巴瘤兒童患者。

K藥作爲首個被FDA同意的用于一線醫治成年複發或難治性經典霍奇金淋巴瘤的抗PD-1藥物無疑又爲PD-1/PD-L1免疫療法獲得了另外壹個範疇的沖破性停頓。但是這曾經不是第一次K藥作爲首個抗PD-1用藥被FDA同意運用于某一範疇的一線醫治了。早在2015年,K藥就成爲首個被FDA同意用于醫治“已接收過醫治的弗成切除或轉移性黑色素瘤患者”的抗PD-1用藥,而在2016年,K藥又勝利作爲首個抗pd-1用藥跻身于醫治PD-L1表達顯著的早期非小細胞肺癌患者中。這些都無疑爲免疫醫治(PD-1/PD-L1免疫檢討點克制劑)研討的結果沖破打下了紮實的基本。

PD-1/PD-L1免疫檢討點克制劑分歧于傳統腫瘤醫治手腕,而是應用機體本身的免疫體系到達祛除腫瘤的感化。在機體正常情形下,PD-1/PD-L1通路施展著主要的免疫調理感化。當腫瘤細胞上高表達的PD-L1與T細胞上的受體PD-1聯合時,將傳遞出負調控旌旗燈號,引誘T細胞凋亡或導致免疫能幹,讓腫瘤細胞回避免疫監控。當PD-1與PD-L1聯合被阻斷時,負調控旌旗燈號也會消逝,使T細胞恢複其原有活性,重獲免疫監控和免疫編纂才能消除體內癌細胞。

Daniel S Chen曾揭櫫過有關癌症-免疫周期的免疫體系殺逝世腫瘤細胞的七個步調:

腫瘤細胞表達和釋放腫瘤抗原;

處置和呈遞腫瘤抗原;

啓動和激活T細胞;

T細胞遷徙至腫瘤部位;

T細胞滲入滲出至腫瘤部位;

T細胞辨認腫瘤細胞;

T細胞殺逝世腫瘤細胞。

而這些周期中施展感化的浩瀚身分也爲免疫醫治供給了普遍的潛伏醫治靶點,個中感化于PD-1/PD-L1的免疫檢討點克制劑重要經由過程增進T細胞辨認腫瘤細胞來施展感化。今朝免疫療法已在多種實體腫瘤和血液體系惡性疾病中彰顯出卓著的療效,其最大優勢是堅持耐久應對反響,延伸患者歷久生計期。

在K藥運用最爲普遍的肺癌範疇中,針對PD1/PD-L1靶點的藥物重要有5種,包含抗PD-1單抗(納武單抗、帕博利珠單抗)、抗PD-L1單抗(阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗)。而默沙東近期揭櫫的keynote-021,KEYTRUDA®(帕博利珠單抗)結合化療的三年生計數據,和研發中的新藥Quavonlimab(MK-1308)與KEYTRUDA結合醫治早期非小細胞肺癌的1/2期的最新數據也確定了帕博利珠單抗在肺癌範疇的療效。

新一批來自KEYNOTE-021(G列組)的歷久數據強調了K藥在一些早期非鱗狀非小細胞肺癌患者中的應用的有用性:比擬于僅用化療藥物作爲一線醫治的早期非鱗狀非小細胞肺癌患者(n=63)來講,KEYTRUDA結合化療作爲一線醫治的患者組(n = 60)在客不雅減緩率(58%比33%),無停頓生計期(HR = 0.54 [95%CI,0.35-0.83])和連續的歷久生計優勢(HR = 0.71 [95%CI,0.45-1.12])上都有明顯改良。該用藥組有關患者的PD-L1表達情形,然則患者均未檢測到EGFR或ALK基因組腫瘤異常。該組成果爲至今最長的一組抗PD-1 / PD-L1療法結合化療用于非小細胞肺癌一線醫治的臨床隨訪數據。

默沙東近期揭櫫成果的另外壹項研討新幫助兩重免疫檢討點封閉醫治也不甘逞強,Quavonlimab(MK-1308)是一種新型的研討性的抗CTLA-4抗體。其結合K藥做爲早期非小細胞肺癌患者一線醫治計劃的最新臨床數據展示了該結合用藥計劃可不雅的抗腫瘤活性和可接收的平安性。研討成果註解Quavonlimab結合K藥在主要和摸索性研討起點均到達療效,包含腫瘤的客不雅減緩率ORR,患者的無停頓生計期PFS,整體生計期OS和減緩連續時光DOR。

不管患者的PD-L1表達若何,Quavonlimab結合K藥都取得了不錯的應對反響,而且該反響隨著TPS分數(PD-L1表達水平)降低而逐步變得激烈。這一組數據充足證實了CTLA-4抗體結合PD-1單抗作爲一線醫治早期非小細胞肺癌的適用性。

針對全癌症範疇,今朝已提議的有關帕博利珠單抗的臨床實驗共有1384條,觸及瘤種包含肺癌,乳腺癌,淋巴癌,胃癌,前列腺癌,黑色素瘤等十八種瘤種。在醫學數據治理平台(AIMed-腫瘤)上展現的5000余條包含免疫藥物與靶向藥物的臨床實驗中,也收錄了有關K藥開啓的最新一項臨床研討:由韓國首爾延世大學資助的帕博利珠單抗結合紫杉醇和奧拉帕尼用于二線醫治複發性/早期微衛星穩固性同源重組修複變異的胃癌或胃食管癌患者的臨床研討。該項目估計招募71人,以後該臨床的招募狀況還未啓動。

隨著對腫瘤免疫機制的熟悉賡續深刻,PD-1/PD-L1克制劑在挑釁與機會中砥砺前行,多種免疫藥物的問世及大型臨床研討數據的更新也會爲分歧範疇的癌症精准化醫治帶來更多的選擇和願望。

參考文獻:

1.Merck Presents Three-Year Survival Data for KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination With Chemotherapy and Updated Phase 1/2 Data for Investigational Quavonlimab (MK-1308) in Combination With KEYTRUDA in Advanced NonSmall Cell Lung Cancer.

2.https://www.merck.com/news/merck-presents-three-year-survival-data-for-keytruda-pembrolizumab-in-combination-with-chemotherapy-and-updated-phase-1-2-data-for-investigational-quavonlimab-mk-1308-in-combination-with-key/.

3.PD-1/PD-L1免疫檢討點克制劑在肺癌中的研討https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6580087/

4.Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.Immunityhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23890059/

5.Pembrolizumab,Olaparib,Recurrent/Advanced Gastric and Gastro-esophageal Junction(GEJ) Cancer With HRR Mutation and MSShttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04592211?term=NCT04592211&draw=2&rank=1

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